Метаболитни заболявания на черния дроб
М. Байчева
МУ, София, Клиника по детска гастроентерология
Черният дроб заема централно място в метаболизма на основните хранителни вещества, микроелементи и витамини в организма, поради което много метаболитни нарушения и ензимни дефицити го увреждат първично или вторично. Наличието на ензимен дефект води до блокиране на метаболитния път, натрупване на неметаболизиран субстрат, липса на незаменима субстанция или продукция на абнормен метаболит. Патологичните промени включват: увреждане на хепатоцита с последващо засягане на останалите метаболитни функции, прогресиране до фибротични процеси, цироза, карциногенеза, отлагане на липиди, гликоген и други продукти с изява на хепатомегалия, наличие на специфични симптоми в резултат на нарушения метаболизъм (напр. хипогликемия при гликогенози). Клинично метаболитните болести с чернодробно засягане могат да наподобят инфекции, интоксикации, хематологични и имунологични заболявания. Диагностичният процес включва фамилната анамнеза, наличието на промяна в диетичния режим, лабораторни изследвания, чернодробна биопсия с възможност за хистологичното изследване и ензимен анализ. При някои от заболяванията е възможна и генетична (молекулярна) диагностика.
Болест на Wilson
Болестта на Wilson е рядко автозомно-рецесивно наследствено заболяване, което засяга обмяната на медта в организма. То е свързано със свръхнатрупване на мед в черния дроб, централната нервна система (ЦНС), бъбреците, роговицата, костите и други органи, има прогресиращ характер и без лечение може завърши летално. Медта е есенциален микроелемент, необходим за редица ензимни системи. Едва 20% (около 0,2 mg) от диетичния внос на мед е необходим за поддържане на хомеостазата чрез излъчване в жлъчката. Именно невъзможността за тяхната екскреция е причина за нарушенията при болестта на Wilson.
Генът, отговорен за заболяването, е разположен на дългото рамо на 13 хромозома (13q14.3). Той кодира трансмембранен транспортен протеин за мед ATP-ase 7В, който се експресира главно в хепатоцитите и има решаващо значение за билиарната ексреция на мед, както и за свързването на церулоплазмина. При свръхнатоварване на чернодробните клетки, медта се отлага и в други тъкани и органи, като мозъка и бъбреците, за които е токсична, основно като инхибитор на множество ензимни процеси. Известни са повече от 250 мутации в гена. Мутациите, водещи до напълно липсваща функция, са асоциирани с ранно начало на симптомите. Друг вид мутации могат да се свържат с чернодробно или неврологично заболяване след 70 годишна възраст.
Клиничната изява на чернодробното засягане включва асимптомна хепатомегалия (с/без спленомегалия), субакутен или хроничен хепатит, фулминантна чернодробна недостатъчност с лоша прогноза. По-често се диагностицира във възрастта 12-14 години с картината на чернодробна цироза и/или напреднало неврологично увреждане. Възможни са декомпенсационни прояви – портална хипертенсия, асцит, отоци, кървене от езофагеални варици, коагулационни нарушения, както и други изяви на чернодробна дисфункция – късен пубертет, аменорея. На тъканно ниво могат да се наблюдават всички степени на чернодробно увреждане – стеатоза, хепатоцелуларен оток и дегенерация, натрупване на гликогенови гранули, уголемяване на Купферовите клетки. С напредване на паренхимното увреждане се развиват фиброза и цироза. Увеличено е съдържанието на мед в черния дроб.
Неврологичните симптоми обикновено се развиват постепенно със засягане на двигателните функции. Проявяват се интенционен тремор, дизартрия, дистония, загуба на двигателна координация и др. За пациента става трудно да се облича, почеркът става нечетлив. По-късно лицето придобива масковиден вид, налице е хиперсаливация, затруднено гълтане. Възможни са и психиатрични симптоми – поведенчески нарушения, влошаване на успеха в училище, депресия, тревожност, психози. Компютърната томография (КТ) при засягане на ЦНС може да покаже вентрикулна дилатация, кортикална атрофия, хиподензност на базалните ганглии. В около 18% от случаите КТ е нормална. Магнитно-резонансната томография е с по-голяма чувствителност. Доказано е обаче, че тежестта на измененията не корелира с клиничната симптоматика и поради това има малка прогностична стойност.
Пръстенът на Kayser-Fleischer е зеленикаво-жълтеникав пръстен от отложени органични медни съединения дълбоко в роговичната строма, на нивото на Десцеметовата мембрана. Той се диагностицира с помощта на шпалт-лампа, като при напреднало заболяване и светъл ирис е възможно да се види и с просто око. В по-ранна възраст пръстенът може да липсва, но винаги е наличен при пациенти с неврологична симптоматика. При лечение избледнява до пълно изчезване. Пръстенът на Kayser-Fleischer може да се наблюдава и при други заболявания – хроничен активен хепатит, първична билиарна цироза и др. Друг вид засягане на очите е т. нар. „слънчогледова” катаракта, която може да се види с помощта на офталмоскоп като зеленикаво-сивкав или златист диск в предната капсула на лещата с лъчи към периферията подобно „спици на колело”.
Първоначална изява на болестта може да бъде Кумбс-негативна хемолитична анемия, която е свързана с освобождаване на големи количества мед от засегнатите хепатоцити. По време на хемолитичните епизоди уринната екскреция на мед се повишава многократно.
Бъбречното засягане при болестта на Wilson се характеризира с проксимална тубулна дисфункция с аминоацидурия, глюкозурия, повишена екскреция на пикочна киселина и калций, намаляване на скоростта на филтрация и ефективния бъбречен кръвоток. Може да се наблюдава и дистална тубулна дисфункция със значителна загуба на калий и рецидивираща хипокалиемия. Честа е нефролитиазата, обусловена от хиперкалциурията и алкализирането на урината.
По-редки прояви са артрит, кардиомиопатия, ендокринопатии (хипопаратиреоидизъм), холелитиаза, костни промени – остеопороза, рахит, остеомалация, спонтанни фрактури.
В диагностичен план болестта на Wilson трябва да се има предвид при деца и юноши с неясно остро или хронично чернодробно заболяване, неврологични симптоми от неизвестен произход, пръстен на Kayser-Fleischer, остра хемолиза, психично заболяване, бъбречни и костни заболявания.
Скрининг тест е измерване на серумното ниво на церулоплазмина. При повечето пациенти то е ниско. Невъзможността на медта да се свърже с церулоплазмина води до образуване на плазмен протеин с намален полуживот и устойчивост в циркулацията. Намалени нива на церулоплазмин могат да се наблюдават и при други заболявания – тежка чернодробна недостатъчност, протеин-губеща ентеропатия, нефротичен синдром, наследствена хипоцерулоплазминемия, малнутриция. Състояния на остро възпаление, хиперестрогенемия, бременност и др. могат да увеличат нивата на церулоплазмин в кръвта (псевдонормални).
Серумните нива на мед в организма не се считат за диагностичен тест за болестта на Wilson. В класическите случаи те са намалени, но могат да бъдат и увеличени в ранната фаза на заболяването.
Уринната екскреция на мед е увеличена често до 1000 µg/24h. Диагностично е измерването на провокирана куприурия за 24 ч. след прием на D-penicillamine, като екскрецията е над 25 µmol/24h.
Чернодробната биопсия влиза в съображение при определяне тежестта на чернодробното засягане, както и за измерване на съдържанието на мед в черния дроб, което е значително повишено. При здрави хетерозиготи нивата могат да бъдат междинни.
За членовете на семейство с един диагностициран случай е необходимо скриниране за пресимптомно заболяване. Това включва задължително определяне серумното ниво на церулоплазмин, провокирана куприурия, нива на трансаминазите, очна консултация, както и някои допълнителни изследвания – ретикулоцитен брой, калций в урината, генетична консултация. При липса на категорични резултати е необходимо извършване на чернодробна биопсия. При известна мутация на пробанда е възможна и ДНК диагностика. Трябва да се имат предвид и най-честите мутации в отделните региони (за централна и източна Европа мутацията H1069Q е налична в 50-80% от случаите).
Основна група медикаменти за лечение на болестта на Wilson са хелаторите на медта, приложението на които води до бърза екскреция на големи количества мед. Такъв е D-penicillamine в доза от 20 mg/kg/24h. При продължително лечение нивата на уринната екскреция на мед могат да се нормализират, съпътствани от подобряване на чернодробната и неврологичната функция, както и изчезване на пръстена на Kayser-Fleischer. Въпреки това, при 10-50% от пациентите с предимно неврологична симптоматика, лекувани с пенициламин, се наблюдава влошаване на състоянието. Токсични ефекти от лечението се наблюдават при 10-20% от лекуваните – хиперсензитивни реакции (синдром на Goodpasture, системен лупус, полимиозит), взаимодействие с колагена и еластина, дефицити на други микроелементи като цинк, апластична анемия, нефрозен синдром. Тъй като пенициламин се явява антиметаболит на витамин В6, е необходим допълнителен внос (25 mg три пъти седмично). За пациентите, които не толерират лечението с пенициламин, алтернатива е triethylene tetramine dihydrochloride (trientine) в доза 20 mg/kg/24h. Ammonium tetrathiomolybdate е сравнително нов медикамент с хелаторно действие, който се проучва за пациенти с предимно неврологично засягане. Като допълнително лечение може да се приема цинк, който нарушава гастроинтестиналната абсорбция на медта. Препоръчва се и рестриктивна на мед диета до <1 mg/дневно.
При нелекуване на заболяването се стига до летален изход с чернодробни, неврологични, бъбречни или хематологични усложнения. Прогнозата за пациенти на хелаторна терапия зависи от времето на започването й и индивидуалния отговор. Чернодробната трансплантация се има предвид за пациенти с фулминантна чернодробна недостатъчност, декомпенсирана цироза и прогресивно неврологично заболяване.
